Röntgenanalyse an BESSY II zeigt, wie Malaria-Wirkstoffe die Erreger bekämpfen

Nach Einfärbung sind die Plasmodien (Blau und Grün) in der Blutzelle mit vielen Details zu erkennen, unter anderem ist die Vakuole sichtbar.

Nach Einfärbung sind die Plasmodien (Blau und Grün) in der Blutzelle mit vielen Details zu erkennen, unter anderem ist die Vakuole sichtbar. © S. Kapishnikov

Die Kombination mehrerer Messmethoden an den Synchrotronquellen BESSY II, ALBA und ESRF zeigt, wie Bromoquin den Entgiftungsprozess der Plasmodien stört.

Die Kombination mehrerer Messmethoden an den Synchrotronquellen BESSY II, ALBA und ESRF zeigt, wie Bromoquin den Entgiftungsprozess der Plasmodien stört. © S. Kapishnikov

Malaria zählt zu den bedrohlichsten Infektionserkrankungen weltweit. Nun konnte ein internationales Team Malaria-Erreger in roten Blutkörperchen unter natürlichen Bedingungen mit Röntgenmikroskopie an BESSY II und den Synchrotonquellen ALBA und ESRF untersuchen. Die Auswertung zeigt, über welche Mechanismen Wirkstoffe die Erreger angreifen. Dies könnte dazu beitragen, Wirkstoffe und Therapien gezielt zu verbessern.

Rund 40 Prozent der Menschheit lebt in Regionen, die von Malaria betroffen sind, etwa 200 Millionen Menschen erkranken jährlich und etwa 600.000 Menschen sterben an den Folgen.  Durch den Klimawandel breiten sich die Anopheles-Mücken immer weiter aus, welche die Malaria-Erreger übertragen. Diese Erreger sind einzellige Organismen (Plasmodien), die sich in den roten Blutkörperchen ihrer Wirte einnisten und dort Hämoglobin verstoffwechseln, um zu wachsen und sich zu vermehren.

Hypothesen überprüft

Gängige Therapien gegen Malaria basieren auf Wirkstoffen aus der Familie der Chinoline und in letzter Zeit auch Artemisinine. Doch wie genau diese Wirkstoffe die Erreger in Schach halten, wurde bislang sehr kontrovers diskutiert.  Eine These bezieht sich auf den Verdauungsprozess der Erreger. Untersuchungen hatten gezeigt, dass die Plasmodien große Mengen an Hämoglobin in ihrer Vakuole (einer Art Tasche) speichern. Dadurch werden eisenhaltige Hämozoin-Moleküle freigesetzt, welche die Plasmodien nicht vertragen. Die Erreger schaffen es jedoch, diese Hämozoin-Moleküle auszukristallisieren, so dass sie sie nicht mehr vergiften können.  Die Wirkstoffe könnten die Bildung von Hämozoin-Kristallen verhindern und dadurch den Entgiftungsprozess der Erreger boykottieren – so lautete die Idee.  

Infizierte Blutzellen untersucht

Nun hat ein internationales Team um Sergey Kapishnikov von der Universität Kopenhagen, Dänemark und vom Weizmann-Institut in Rehovot, Israel, zusammen mit dänischen, spanischen und Berliner Kollegen diesen Prozess erstmals in infizierten Blutzellen untersucht. Die Blutzellen waren mit dem Erreger Plasmodium falciparum infiziert und wurden mit unterschiedlichen Konzentrationen des Wirkstoffs Bromoquin aus der Familie der Chinoline versetzt.

Erreger in vivo beobachtet

An BESSY II konnten Stephan Werner und Peter Guttmann zusammen mit Sergey Kapishnikov die Proben mit Röntgenmikroskopie untersuchen. „Für die Untersuchung werden die Proben schockgefrostet, so dass wir die Erreger quasi in ihrem natürlichen Zustand (in vivo) und in ihrer natürlichen Umgebung beobachten und dreidimensionale Röntgentomographiebilder anfertigen können“, erklärt Guttmann.

Weitere Röntgenmikroskopie-Untersuchungen fanden an der Synchrotronlichtquelle ALBA, Barcelona statt. Malaria-Erreger in Blutzellen können in vivo und in ihrer natürlichen Umgebung nur durch Röntgenmikroskopie an Synchrotronquellen untersucht werden. Für die Untersuchungen unter einem Elektronenmikroskop werden die Erreger dagegen getrocknet und in ultradünne Scheibchen geschnitten.

Wirkstoffe kartiert

Durch Fluoreszenz-Spektroskopie und Fluoreszenz-Mikroskopie-Untersuchungen an der European Synchrotron Radiation Facility ESRF, Grenoble, gelang es den Forscherteams schließlich, die Verteilung von Elementen aus den Wirkstoffen im Blutkörperchen zu kartieren, so dass sie die dreidimensionalen Röntgenaufnahmen präzise interpretieren konnten. 

Wirkstoff stört den Entgiftungsprozess

„Wir sehen in unseren Aufnahmen, dass die Wirkstoffe sich auf den Oberflächen der Hämozoin-Kristalle anreichern. Dies sollte die Bildung von Hämozoin-Kristallen behindern und so den Entgiftungsprozess der Plasmodien stören“, erklärt Kapishnikov. Diese Untersuchungen können auch mit weiteren Wirkstoffen aus den Wirkstoff-Familien der Chinoline und Artemisinine durchgeführt werden und wertvolle Hinweise für das Design von wirksamen Malaria-Therapien geben.

PNAS (2019): "Mode of action of quinoline antimalarial drugs in red blood cells infected by Plasmodium falciparum, revealed in-vivo," Sergey Kapishnikov, Trine Staalsø, Yang Yang, Jiwoong Lee, Ana J. Perez-Berna, Eva Pereiro, Yang Yang, Stephan Werner, Peter Guttmann, Leslie Leiserowitz, and Jens Als-Nielsen.

arö


Das könnte Sie auch interessieren

  • Dynamische Messungen in Flüssigkeiten jetzt auch im Labor
    Science Highlight
    23.05.2024
    Dynamische Messungen in Flüssigkeiten jetzt auch im Labor
    Ein Team aus Berliner Forscher*innen hat ein Laborspektrometer entwickelt, um chemische Prozesse in Lösung zu analysieren – und das mit 500 ps Zeitauflösung. Dies ist nicht nur für die Forschung an molekularen Prozessen in der Biologie interessant, sondern auch für die Entwicklung von neuartigen Katalysatormaterialien. Bisher war dafür allerdings meist Synchrotronstrahlung erforderlich, wie sie nur an großen, modernen Röntgenquellen wie BESSY II zur Verfügung steht. Nun funktioniert das Verfahren mit einer Plasmalichtquelle im Labormaßstab.
  • Schlüsselrolle von Nickel-Ionen im Simons-Prozess entdeckt
    Science Highlight
    21.05.2024
    Schlüsselrolle von Nickel-Ionen im Simons-Prozess entdeckt
    Forscher*innen der Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung (BAM) und der Freien Universität Berlin haben erstmals den genauen Mechanismus des Simons-Prozesses entschlüsselt. Das interdisziplinäre Forschungsteam nutzte dafür die Synchrotronquelle BESSY II am Helmholtz-Zentrum Berlin.

  • Gefriergussverfahren – Eine Anleitung für komplex strukturierte Materialien
    Science Highlight
    25.04.2024
    Gefriergussverfahren – Eine Anleitung für komplex strukturierte Materialien
    Gefriergussverfahren sind ein kostengünstiger Weg, um hochporöse Materialien mit hierarchischer Architektur, gerichteter Porosität und multifunktionalen inneren Oberflächen herzustellen. Gefriergegossene Materialien eignen sich für viele Anwendungen, von der Medizin bis zur Umwelt- und Energietechnik. Ein Beitrag im Fachjournal „Nature Reviews Methods Primer“ vermittelt nun eine Anleitung zu Gefriergussverfahren, zeigt einen Überblick, was gefriergegossene Werkstoffe heute leisten, und skizziert neue Einsatzbereiche. Ein besonderer Fokus liegt auf der Analyse dieser Materialien mit Tomoskopie.