Proteinkristallographie an BESSY II: Ein Werkzeug für die Suche nach Wirkstoffen gegen Viren

Das Bild zeigt den Corona-Virus (SARS-CoV-2) (COVID-19)

Ein neuer Corona-Virus (SARS-CoV-2) breitet sich weltweit aus und kann Lungenentzündung verursachen (COVID-19). © CDC/Wikimedia commons

BESSY II ist eine hochbrillante Röntgenlichtquelle für die Forschung. Mit diesem speziellen Röntgenlicht können wir auch Proteine untersuchen, die in Viren, Bakterien oder Zellen eine wichtige Rolle spielen.

Die Bausteine des Lebens: Proteine

Proteine sind an allen Prozessen in lebenden Organismen beteiligt. Sie sind riesige Moleküle (Makromoleküle), die aus hunderten von Aminosäuren aufgebaut sind. Dabei entsteht eine hochkomplexe dreidimensionale Architektur. Teile dieser Makromoleküle sind gefaltet, andere sehen wie Schleifen oder Spiralen aus, es gibt Verzweigungen und Symmetrien. Diese 3D-Architektur ist für die Funktion des Proteins ganz entscheidend.


Wie funktioniert die Proteinkristallographie?

Abgebildet ist der Pilatus-Detektor für die Kristallographie

Pilatus-Detektor für die Kristallographie

An BESSY II gibt es drei Strahlrohre für die Proteinkristallographie. Dort kann die 3D-Architektur von Proteinen entschlüsselt werden. Diese Strahlrohre werden auch MX-Beamlines genannt. Die Abkürzung MX kommt aus dem Englischen, wobei M für „Macromolecular“ und X für „X-ray structure analysis“ steht.  

Im ersten Schritt müssen Proteine aus einer Lösung auskristallisieren, damit sich die Makromoleküle auf regelmäßigen Gitterplätzen anordnen. Die Kristallzucht aus Proteinen erfordert große Erfahrung. Proteinkristalle sind winzig und empfindlich. Ein Team aus der MX-Gruppe am HZB hat einen speziellen Probenhalter entwickelt, um die Handhabung dieser zarten Kristalle deutlich zu vereinfachen.

Im zweiten Schritt werden die Proben in flüssigem Stickstoff gekühlt und dann mit einem Roboterarm nach und nach in den Röntgenstrahl gehalten. Das Röntgenlicht wird an der Proteinkristallstruktur gebeugt, so dass im Detektor ein Beugungsmuster entsteht.

Im letzten Schritt wird jeder einzelne Fleck dieses Beugungsmuster analysiert. Mit Hilfe von ausgefeilten Algorithmen lässt sich so die 3D-Architektur des Proteins entschlüsseln. Zudem errechnet ein Computerprogramm auch die Elektronendichte um das Proteinmolekül herum, die wichtige Informationen über Bindungsmöglichkeiten und chemische Eigenschaften des Proteins enthält.

Welches Protein des SARS-CoV-2-Virus wurde an BESSY II untersucht?

Corona Virus Protease Ribbon Oberfläche

Schematische Darstellung der Coronavirus-Protease. Das Enzym kommt als Dimer bestehend aus zwei identischen Molekülen vor. Ein Teil des Dimers ist in Farbe dargestellt (grün und violett), der andere in grau. Das kleine Molekül in gelb bindet an das aktive Zentrum der Protease und könnte als Blaupause für einen Hemmstoff dienen. © HZB

An BESSY II wurde die Haupt-Protease des SARS-CoV-2 untersucht. Dies ist ein Enzym (Protein), das für die Vermehrung des Virus unverzichtbar ist. Der Chemiker Prof. Dr. Rolf Hilgenfeld hat diese Untersuchungen an BESSY II durchgeführt, um geeignete Angriffspunkte für einen Wirkstoff (Hemmstoff oder Inhibitor) zu identifizieren.

Warum ist Proteinkristallographie für die Wirkstoffsuche so wichtig?

Der Wirkstoff muss an einen Bereich im Protein „andocken“. Wie ein Schlüssel ins Schloss muss er passen, um die Funktion des Proteins zu behindern. An BESSY II werden viele Proteine mit dem Ziel untersucht, solche Wirkstoffe zu entwickeln.
An den MX-Beamlines steht dafür auch ein Hochdurchsatzverfahren zur Verfügung, mit dem sich systematisch hunderte von Wirkstoff-Fragmenten in Proteinkristallen testen lassen. Aus solchen Bausteinen für Wirkstoffe können dann deutlich schneller wirksame Therapeutika entwickelt werden.

Was kann BESSY II beitragen?

Das Bild zeigt das BESSY II Gebäude von außen.

BESSY II

Forschung zu gesellschaftlich drängenden Problemen hat höchste Priorität. Wir stellen Werkzeuge und Expertise bereit, um die Arbeiten an SARS-CoV-2 voranzutreiben und potenzielle Schwachstellen des Virus zu finden.  Alle Daten und Ergebnisse stehen sofort für die gesamte Wissenschaftsgemeinschaft zur Verfügung, damit schnellstmöglich Wirkstoffe entwickelt werden können. Die Wirkstoffentwicklung findet nicht an BESSY II, sondern in anderen Forschungseinrichtungen statt. An BESSY II können wir aber herausragende Werkzeuge anbieten, um die die Suche nach Wirkstoffen zu beschleunigen.