Neue Molekülbibliothek für systematische Suche nach Wirkstoffen
Für die Studie wurde u.a. das Enzym Endothiapepsin (grau) mit Molekülenaus der Fragmentibliothek in Kontakt gebracht. Die Analysen zeigen nun,dass zahlreiche Substanzen (blaue und orange Moleküle) an das Enzym andocken.Jede gefundene Substanz ist einpotentieller Startpunkt für die Entwicklung größerer Moleküle. © J. Wollenhaupt/HZB
Die Fragmentbibliotheken, die das MX-Team gemeinsam mit einer Gruppe der Uni Marburg aufgebaut hat, stehen auch den Nutzern an BESSY II zur Verfügung. Die Grafik zeigt den Ablauf der Untersuchung. © HZB
Um die systematische Entwicklung von Medikamenten zu beschleunigen, hat das MX-Team am Helmholtz-Zentrum Berlin (HZB) mit der Drug Design Gruppe der Universität Marburg eine neue Substanzbibliothek aufgebaut. Sie besteht aus 1103 organischen Molekülen, die als Bausteine von neuen Wirkstoffen infrage kommen. Das MX-Team hat diese Bibliothek nun in Kooperation mit der FragMAX-Gruppe am MAX IV validiert. Die Substanzbibliothek des HZB steht weltweit für die Forschung zur Verfügung und spielt auch bei der Suche nach Wirkstoffen gegen SARS-CoV-2 eine Rolle.
Damit Medikamente wirken, müssen sie in der Regel an Proteine im Organismus andocken. Wie ein Schlüssel ins Schloss muss ein Teil des Wirkstoffmoleküls in Vertiefungen oder Hohlräume des Zielproteins passen. Seit einigen Jahren arbeitet das Team der Abteilung Makromolekulare Kristallographie (MX) am HZB um Dr. Manfred Weiss zusammen mit der Gruppe Drug-Design um Prof. Dr. Gerhard Klebe (Uni Marburg) daher am Aufbau von sogenannten Fragment-Bibliotheken. Sie bestehen aus kleinen organischen Molekülen (Fragmenten), mit denen sich die funktionell wichtigen Hohlräume und Vertiefungen auf der Oberfläche von Proteinen ausloten und kartieren lassen. Proteinkristalle werden dafür mit den Fragmenten getränkt und anschließend mit starkem Röntgenlicht analysiert. Dadurch lassen sich 3D-Strukturinformationen mit atomarer Auflösung ermitteln. Unter anderem kann man so herausfinden, wie gut ein bestimmtes Molekülfragment am Zielprotein andockt. Der Aufbau dieser Substanzbibliotheken fand im Rahmen des Verbrundforschungsprojekts Frag4Lead statt und wurde durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert.
Das MX-Team (MX steht für Makromolekulare Kristallographie) hat nun das Design einer chemisch vielfältigen Fragmentbibliothek publiziert, die als „F2X-Universal“- Bibliothek bezeichnet wird und aus 1103 Verbindungen besteht. Aus dieser Bibliothek wurde eine repräsentative Auswahl von 96 Verbindungen extrahiert, die als F2X-Entry-Screen bezeichnet wird. Diese Auswahl ist nun im Zug dieser Publikation erfolgreich durch das MX-Team des HZB an der Röntgenquelle MAX IV in Lund, Schweden und am BESSY II getestet worden.
In der Studie verifizierten die Teams von HZB und MAX IV die Effizienz der F2X-Entry-Bibliothek durch Screening der Zielenzyme Endothiapepsin und des Aar2/Rnase-H-Komplexes. Im nächsten Schritt werden die Forscher des MX-Teams auch die gesamte Universalbibliothek zum Einsatz bringen.
"Für diese Studie haben die Berliner Fragment-Screening-Experten von HZB-BESSY II sehr eng mit dem FragMAX-Projekt-Team von MAX IV zusammen gearbeitet", sagte Dr. Uwe Müller, vom MX-Team am HZB, der sowohl die drei MX-Beamlines an BESSY II als auch die BioMAX-Beamline an MAX IV mit aufgebaut hat. "Dabei konnten beide Partner ihre eigenen Technologie-Plattformen weiterentwickeln und zur Abbildung der funktionellen Oberflächen verschiedener Proteine einsetzen. Dies ist eine hervorragende Grundlage für zukünftige Kooperationen zwischen MAX IV und dem HZB“.
- MXene als Wasserstoff-Speicher: Auf die Diffusionsprozesse kommt es anFür die Speicherung von Wasserstoff sind 2D-Materialien wie MXene von großem Interesse. Ein Experte aus dem HZB hat die Diffusion von Wasserstoff in MXene mittels Dichtefunktionaltheorie untersucht. Die Modellierungen liefern Einblicke in die wichtigsten Diffusionsmechanismen und die Wechselwirkung von Wasserstoff mit Ti3C2 MXene und liefern eine belastbare Grundlage für experimentelle Untersuchungen.
- Forschung ganz nah! Die Lange Nacht der Wissenschaften am HZBAm 28. Juni ist es wieder so weit: Die Lange der Wissenschaften findet von 17 - 0 Uhr in Berlin und auch in Adlershof statt. Werfen Sie einen Blick hinter die Kulissen unserer spannenden Forschung!
- HZB und National University Kyiv-Mohyla-Akademie starten Zusammenarbeit im Bereich Energie und KlimaDas Helmholtz-Zentrum Berlin für Materialien und Energie GmbH (HZB) und die Nationale Universität „Kiew-Mohyla-Akademie“ (NaUKMA) haben eine Absichtserklärung (Memorandum of Understanding, MoU) unterzeichnet. Das MoU dient als Ausgangspunkt für gemeinsame Forschung, akademischen Austausch und Kapazitätsaufbau zwischen den beiden Institutionen. Es werden Maßnahmen zur Einrichtung des Joint Research and Policy Laboratory an der NaUKMA in Kiew ergriffen. Ziel des künftigen Labors ist die gemeinsame Entwicklung von Forschung und Politikanalysen mit Schwerpunkt auf den Energie- und Klimaaspekten der EU-Integration der Ukraine.