Proteinkristallographie an BESSY II: Schneller, besser und automatischer

Viele Erkrankungen hängen mit Fehlfunktionen von Proteinen im Organismus zusammen. Die dreidimensionale Architektur dieser Moleküle ist oft äußerst komplex, liefert aber wertvolle Hinweise für das Verständnis von biologischen Prozessen und die Entwicklung von Medikamenten. Mit Röntgendiffraktion an den MX-Beamlines von BESSY II lässt sich die 3D Struktur von Proteinen entschlüsseln. Mehr als 5000 Strukturen sind bis heute an den drei MX-Beamlines von BESSY II gelöst worden. Ein Rückblick und Ausblick im Gespräch mit Manfred Weiss, dem Leiter der Makromolekularen Kristallographie. 

Wie blickst Du auf die vergangenen Jahre zurück?

Manfred Weiss: 2003 wurden die Beamlines für makromolekulare Kristallographie in Betrieb genommen, - unter der Federführung von Uwe Mueller. In den ersten Jahren dauerte es sehr viel länger, um eine Struktur zu lösen. Das war alles Handarbeit. Nach 10 Jahren hatten wir die ersten 1000 Strukturen gelöst, für die nächsten 1000 brauchten wir nur noch drei Jahre, und so ging es weiter. Die Corona-Pandemie war ein erster Einschnitt. Niemand durfte mehr anreisen. Für uns der Ansporn, die Optionen für remote-Messungen rascher aufzubauen. Und dann legte Mitte 2023 eine Cyberattacke die IT-Strukturen im HZB lahm. Das war ein großer Rückschlag. Aber wir haben das gemeistert, Ende 2025 konnten wir die 5000. Struktur entschlüsseln.  

Wieso ist es so wichtig, die 3D-Strukturen von bestimmten Proteinen zu kennen?

Proteine sind riesige Moleküle mit spiraligen, verästelten oder leiterartigen Strukturen, aber auch Taschen und Kanälen. Auf diese Architektur kommt es an, damit Proteine in biologischen Systemen bestimmte Funktionen erfüllen. Wenn ein fremdes Molekül an einer bestimmten Stelle des Proteins andockt, kann das diese Funktion verändern oder stören. Dafür muss das Wirkstoffmolekül aber ziemlich genau in die Proteinstruktur passen, wie ein Schlüssel ins Schloss. Deshalb ist die 3D-Architektur von Proteinen nicht nur für die Grundlagenforschung spannend, sondern auch für die Suche nach Wirkstoffen gegen Krankheiten.

Welche Strukturen sind Dir besonders im Gedächtnis geblieben?

Wir haben viele wichtige Strukturen lösen können, zum Beispiel Proteine, die bei bestimmten Krebserkrankungen eine Rolle spielen oder Proteine aus dem SARS-CoV-2-Virus. Wir haben auch die Struktur eines bakteriellen Enzyms entschlüsselt, das zusammen mit einem weiteren Enzym den Kunststoff PET in Grundbausteine zerlegen kann. Auch Pflanzenproteine sind hier untersucht worden, die etwas über die Wahrnehmung von Pflanzen verraten. Besonders stolz bin ich aber darauf, dass wir mit der Drug Design Gruppe der Universität Marburg eine neue Substanzbibliothek aufgebaut haben. Sie besteht aus 1103 organischen Molekülen, die als Bausteine von neuen Wirkstoffen infrage kommen. Die Substanzbibliothek des HZB steht weltweit für die Forschung zur Verfügung und spielt auch bei der Suche nach Wirkstoffen gegen SARS-CoV-2 eine Rolle.

Wie seid Ihr inzwischen aufgestellt?

An unseren drei Strahlrohren haben wir hochmoderne Hybrid-Pixeldetektoren, die blitzschnell und praktisch rauschfrei die Daten erfassen. Wir können in der gleichen Zeit heute zehnmal mehr Proben messen als es früher möglich war. An zwei Beamlines haben wir Roboterarme, die die Proben wechseln. Damit können wir hunderte von Proben in Serie untersuchen. Mehr als hundert internationale Nutzergruppen aus Wissenschaft und Pharmaindustrie nutzen die Einrichtungen.

Was habt Ihr in den nächsten Jahren vor?

Wir bauen die Automatisierung weiter aus und arbeiten daran, mit KI-Unterstützung die Auswertung zu beschleunigen. In naher Zukunft, wenn BESSY II+ einen noch intensiveren Röntgenstrahl liefert, können wir hoffentlich auch zeitaufgelöste Messungen anbieten, und dann direkt beobachten, wie Moleküle mit Proteinen wechselwirken.

Danke für das Gespräch!