Das aktive Zentrum der Thiolase blockieren
Ein Hauptmerkmal des aktiven Zentrums der trypanosomalen Thiolase ist der HDCF-Loop (HIS-ASP-CYS-PHE), dargestellt in hellem Blau. © University of Oulu
Wissenschaftler der finnischen Universität Oulu und des HZB schaffen Grundlage für Erforschung neuer Medikamente gegen Schlafkrankheit
Wissenschaftler der finnischen Universität Oulu und des Helmholtz-Zentrum Berlin (HZB) haben neue Wege zur Medikamentenentwicklung gegen die afrikanische Schlafkrankheit und andere von Parasiten übertragene, tropische Erkrankungen aufgezeigt. Grundlage dafür sind Strukturuntersuchungen an einem als Thiolase bezeichneten Enzym. Thiolase spielt eine wichtige Rolle im Lipid-Stoffwechsel krankheitsübertragender Parasiten. Die Struktur des Biomoleküls haben die Forscher an der MX-Beamline des Elektronenspeicherrings BESSY II des HZB untersucht. (Biochemical J. 2013, DOI: 10.1042/BJ20130669)
Die afrikanische Schlafkrankheit Trypanosomiasis oder die indische Leishmaniose sind tropische Krankheiten, die von Parasiten ausgelöst werden. An ihnen erkranken Jahr für Jahr erkranken Millionen von Menschen, tausende sterben daran. Medikamente gegen die Parasiten sind teuer und haben häufig starke Nebenwirkungen. Zudem sind seit Jahrzehnten keine neuen, wirksamen Therapeutika entwickelt worden. Die Weltgesundheitsorganisation WHO misst Forschungen zur Entwicklung entsprechender Wirkstoffe deshalb besondere Bedeutung zu.
Wissenschaftler um Prof. Rik Wierenga von der Universität Oulu haben dafür die Grundlage geschaffen und die Struktur des Enzyms Thiolase aufgeklärt. Thiolase ist für den Lipid-Stoffwechsel der Parasiten unverzichtbar. „Entscheidend ist der Aufbau des aktiven Zentrums des Enzyms“, sagt Wierenga: „Hier docken die für den parasitären Stoffwechsel wichtigen Lipide an. Und hier finden die chemischen Reaktionen statt, mit denen die Lipide umgebaut werden.“ Die Struktur und die Funktion des aktiven Zentrums gelte es zu erforschen, so Wierenga: „Dann kann man Substanzen entwickeln, die die Lipide imitieren, fest an das aktive Zentrum des Enzyms andocken und es damit blockieren.“ Die entsprechenden Moleküle sind hervorragende Ausgangspunkte für die Entwicklung neuer Pharmazeutika.
Die Untersuchungen der Thiolase am BESSY haben ein sehr detailliertes Bild vom aktiven Zentrum der Thiolase ergeben: „Zudem haben wir jetzt eine viel bessere Vorstellung von der Funktion der Thiolase“, sagt Wierenga: „Es sieht so aus, als ob sie den ersten Schritt im Stoffwechselweg der Sterol-Biosynthese katalysiert. Er hat bei mehreren Parasiten große Bedeutung.“
„Die Vermessung kristalliner Thiolase-Proteine an unserer MX-Beamline hat die Geometrie des aktiven Zentrums im Enzym aufgedeckt“, sagt Dr. Manfred Weiss vom HZB. Dabei hat eine spezifische Windung im Proteinmolekül eine besondere Bedeutung, der so genannte HDCF-Loop. Die Struktur, die sehr tief im Inneren der Thiolase liegt, war bisher unbekannt. „Die Kenntnis der HDCF-Struktur ist ein idealer Ausgangspunkt zur Entwicklung neuer Medikamente gegen die Parasiten“, fasst Rik Wierenga zusammen
Originalpublikation:
Harijan, R.K., Kiema, T.R., Karjalainen, M.P., Janardan, N., Murthy, M.R., Weiss. M.S., Michels, P.A., Wierenga, R.K. (2013) Crystal structures of SCP2-thiolases of Trypanosomatidae, human pathogens causing widespread tropical diseases: the importance for catalysis of the cysteine of the unique HDCF loop. Biochem J., 455, 119-130.
- Poröse organische Struktur verbessert Lithium-Schwefel-BatterienEin neu entwickeltes Material kann die Kapazität und Stabilität von Lithium-Schwefel-Batterien deutlich verbessern. Es basiert auf Polymeren, die ein Gerüst mit offenen Poren bilden. In der Fachsprache werden sie radikale kationische kovalente organische Gerüste oder COFs genannt. In den Poren finden katalytisch beschleunigte Reaktionen statt, die Polysulfide einfangen, die ansonsten die Lebensdauer der Batterie verkürzen würden. Einige der experimentellen Analysen wurden an der BAMline an BESSY II durchgeführt. Prof. Yan Lu, HZB, und Prof. Arne Thomas, Technische Universität Berlin, haben diese Arbeit gemeinsam vorangetrieben.
- Wie sich Nanokatalysatoren während der Katalyse verändernMit der Kombination aus Spektromikroskopie an BESSY II und mikroskopischen Analysen am NanoLab von DESY gelang es einem Team, neue Einblicke in das chemische Verhalten von Nanokatalysatoren während der Katalyse zu gewinnen. Die Nanopartikel bestanden aus einem Platin-Kern mit einer Rhodium-Schale. Diese Konfiguration ermöglicht es, strukturelle Änderungen beispielsweise in Rhodium-Platin-Katalysatoren für die Emissionskontrolle besser zu verstehen. Die Ergebnisse zeigen, dass Rhodium in der Schale unter typischen katalytischen Bedingungen teilweise ins Innere der Nanopartikel diffundieren kann. Dabei verbleibt jedoch der größte Teil an der Oberfläche und oxidiert. Dieser Prozess ist stark von der Oberflächenorientierung der Nanopartikelfacetten abhängig.
- Schlüsseltechnologie für eine Zukunft ohne fossile EnergieträgerIm Juni und Juli 2025 verbrachte der Katalyseforscher Nico Fischer Zeit am HZB. Es war sein „Sabbatical“, für einige Monate war er von seinen Pflichten als Direktor des Katalyse-Instituts in Cape Town entbunden und konnte sich nur der Forschung widmen. Mit dem HZB arbeitet sein Institut an zwei Projekten, die mit Hilfe von neuartigen Katalysatortechnologien umweltfreundliche Alternativen erschließen sollen. Mit ihm sprach Antonia Rötger.